Luis asumió el trono el 14 de enero de 1724 cuando su padre abdicó en su favor. Estaba casado con la princesa francesa Luisa Isabel de Orleans, hija de Felipe de Orleans, desde 1722. Contaban quince y doce años, él y ella, respectivamente. Luisa Isabel, como reina se hizo acreedora de fuertes censuras por su conducta extravagante. Sin embargo, cuando el joven rey enfermó de viruela, en agosto de ese mismo año, lo cuidó solícitamente, exponiéndose al contagio, como así ocurrió aunque con distinto desenlace al de su esposo. A los siete meses de haber ascendido al trono, el monarca murió de viruela en Madrid el 31 de agosto de 1724, a los diecisiete años recién cumplidos.

Este reinado relámpago fue intrascendente por su brevedad y porque, en realidad, no se gobernaba tanto desde Madrid (corte de Luis I), cuanto desde el Real Sitio de La Granja (en la localidad segoviana de San Ildefonso), la otra corte paralela de Felipe V y de su mujer Isabel de Farnesio. Su padre volvió al trono después de su muerte, y la reina viuda Luisa Isabel fue enviada de regreso a Francia, puesto que su estancia en España era inútil y por ser Luisa Isabel una persona de escasos encantos personales además, gozaba de pocas simpatías en la Corte española. No tuvieron descendencia.