Cuando llegó al trono, España se encontraba en la Guerra de Sucesión Austriaca, que terminó al poco tiempo (Paz de Aquisgrán, 1748) sin ningún beneficio para España. Comenzó, pues, su reinado eliminando la influencia de la reina viuda Isabel de Farnesio y de su grupo de cortesanos italianos. Establecida la paz, el rey impulsó una política de neutralidad y paz en el exterior para posibilitar un conjunto de reformas internas. Los nuevos protagonistas de éste reinado fueron el Marqués de la Ensenada, francófilo; y José de Carvajal y Lancaster, partidario de la alianza con Gran Bretaña. La pugna entre ambos terminó en 1754, al morir Carvajal y caer Ensenada, pasando Ricardo Wall a ser el nuevo hombre fuerte de la monarquía.

La labor más importante durante el reinado fue llevada a cabo por el marqués de la Ensenada, secretario de Hacienda, Marina e Indias. Planteó la participación del Estado para la modernización del país. Para ello era necesario mantener una posición de fuerza en el exterior para que Francia y Gran Bretaña considerasen a España como aliada, sin que ello supusiese una renuncia de Gibraltar.

Entre sus proyectos reformistas encontramos:

- El nuevo modelo de la Hacienda, planteado por Ensenada en 1749. Intentó la sustitución de impuestos tradicionales por un impuesto único, el catastro, que gravaba en proporción a la capacidad económica de cada contribuyente. Propuso también la reducción de la subvención económica por parte del Estado a las Cortes y al ejército. La oposición de la nobleza hizo que se abandonase el proyecto.

- La creación del Giro Real en 1752, un banco para favorecer las transferencias de fondos públicos y privados fuera de España. Así, todas las operaciones de intercambio en el extranjero quedaron en manos de la Real Hacienda, lo que beneficiaba al Estado. Se le puede considerar el antecesor del Banco de San Carlos, que se instituyó durante el reinado de Carlos III.

- El impulso del comercio americano, que pretendió acabar con el monopolio de las Indias y eliminar las injusticias del comercio colonial. Así se apoyaron a los navíos de registro frente al sistema de flotas. El nuevo sistema consistía en la sustitución de las flotas y galeones para que un barco español, previa autorización, pudiera comerciar libremente con América. Esto incrementó los ingresos y disminuyó el fraude. Aún así, este sistema provocó muchas protestas en los comerciantes del sector privado.

- La modernización de la marina. Según Ensenada, una poderosa marina era fundamental para una potencia con un imperio en ultramar y aspiraciones a ser respetada por Francia y Gran Bretaña. Para ello incrementó el presupuesto y amplió la capacidad de los astilleros de Cádiz, Ferrol, Cartagena y la Habana, lo que supuso el punto de partida del poder naval español en el siglo XVIII.

- Las relaciones con la Iglesia, que fueron muy tensas desde los inicios del reinado de Felipe V a causa del reconocimiento del archiduque Carlos como rey de España por el Papa. Se mantuvo una política regalista que perseguía tanto el objetivo fiscal como político y cuyo logro decisivo fue el Concordato de 1753. Por éste se obtuvo del papa Benedicto XIV el derecho de Patronato Universal, que supuso importantes beneficios económicos a la Corona y un gran control sobre el clero.

- Florecimiento cultural con la creación en su reinado de la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando en 1752.

En agosto de 1758 falleció la reina en Aranjuez, lo que produjo un agravamiento en la salud del rey, hasta llegar a un alto grado de locura. Se recluyó en el palacio de Villaviciosa hasta su muerte, ocurrida en 1759, justo al año de la muerte de su esposa. Sus restos mortales descansan junto con los de su mujer en la Iglesia de Santa Bárbara, antiguo convento de las salesas reales. Fue sucedido por su medio hermano, Carlos III, hijo de Felipe V y la segunda esposa Isabel Farnesio al no tener descendencia propia.