Nació en Sevilla el 13 de enero de 1333 o a principios de 1334. Fue el cuarto de los diez hijos extramatrimoniales de Alfonso XI el Justiciero y de doña Leonor Núñez de Guzmán Ponce de León (tataranieta de Alfonso IX de León). Por orden de su padre, fue criado y educado por el preceptor real don Rodrigo Álvarez Asturias, Conde de Trastámara (pariente del propio monarca), quien en 1345 cedió el título de Conde de Trastámara (de Trans Támaris, "Más allá del Río Tambre", en Galicia) a Don Enrique, como heredero legal suyo.

Mientras vivió Alfonso XI, su amante Leonor consiguió títulos y privilegios en número exagerado para sus hijos tenidos con el rey. Esto fue la causa del descontento de numerosos nobles, y sobre todo de la reina legítima, doña María de Portugal, y del infante heredero, Pedro, más conocido como Pedro I el Cruel o el Justiciero. Éstos tuvieron ocasión para la revancha cuando Alfonso XI murió inesperadamente de peste en el asedio de Gibraltar, en marzo de 1350. Muchos seguidores de Leonor y de sus hijos les dieron de lado, y Enrique y sus hermanos huyeron y se desperdigaron, temerosos de las medidas que pudiera tomar el nuevo rey.

Aunque Leonor y sus hijos llegaron a un acuerdo con Pedro I para integrarse pacíficamente en su corte, la situación siguió siendo inestable. Enrique y sus hermanos Fadrique, Tello y Sancho protagonizaron numerosas rebeliones desde el inicio del reinado. Además, para afianzar su posición y conseguir aliados, Enrique contrajo matrimonio con Juana Manuel, hija de Don Juan Manuel, adelantado mayor de Murcia y Señor de Villena, el noble más poderoso del reinado anterior. En 1351 el monarca (o su consejero Juan Alfonso de Alburquerque, hombre de confianza de María de Portugal), convencido de que la amante de su padre era la instigadora de las sublevaciones, ordenó que Leonor fuera encarcelada y finalmente ejecutada en Talavera.

Después de esto Enrique huyó a Portugal. Perdonado por Pedro I y vuelto a Castilla, se sublevó en Asturias (1352). Se reconcilió con su hermano sólo para rebelarse contra él en una guerra larga e intermitente que terminó con la huida del Conde de Trastámara a Francia, donde entró al servicio de Juan II el Bueno.

Poco después Enrique y sus hombres pasaron a militar en las filas de Pedro IV el Ceremonioso de Aragón, en la guerra que éste mantuvo contra Castilla (1358). Durante este conflicto fue vencido y apresado en Nájera (1360), pero fue liberado y se exilió en Francia.

Atacado Aragón de nuevo, Enrique acudió en su ayuda, pero a cambio de que se le apoyara para destronar a su hermano Pedro. El ataque combinado de Enrique y de sus aliados castellanos, aragoneses y franceses (las compañías de mercenarios de Bertrand Du Guesclin consiguieron expulsar a Pedro, que se refugió en Guyena. Enrique fue proclamado rey (1366), pero a cambio tuvo que conceder a sus aliados títulos y riquezas sin medida, como pago por la ayuda recibida. Ello le valió el sobrenombre de el de las Mercedes.

Mientras tanto, Pedro I organizó una invasión de Castilla desde los dominios ingleses al norte de los Pirineos. Eduardo, príncipe de Gales (conocido como el Príncipe Negro), puso a su disposición un gran ejército de caballeros y de arqueros.

El 3 de abril de 1367 Pedro derrotó a Enrique en la Batalla de Nájera. Enrique retornó a Francia, protegido por Carlos V el Sabio. Desde el castillo de Peyrepertuse reorganizó sus ejércitos, y ayudado por los sublevados de numerosas ciudades castellanas y por los franceses de Bertrand Du Guesclin venció a Pedro en la Batalla de Montiel (14 de marzo de 1369). El Rey Cruel, ya prisionero, fue asesinado a manos de Enrique, que subió definitivamente al trono de Castilla con el nombre de Enrique II.

Antes de verse consolidado en su trono y poder transmitírselo a su hijo Juan, Enrique tuvo que derrotar a dos aspirantes: Fernando I de Portugal, biznieto de Sancho el Bravo, y después a Juan de Gante, duque de Lancaster, casado con la infanta Constanza de Castilla (hija de Pedro I). En su conflicto con los ingleses, Enrique fue aliado de Carlos V el Sabio, a cuya disposición puso la flota castellana, pieza fundamental en la conquista gala del puerto de La Rochelle, en cuya primera fase el almirante Bocanegra anuló por completo a la escuadra inglesa.

Enrique recompensó a sus aliados, pero supo también defender los intereses de Castilla. Así, negó al rey de Aragón todas las cesiones territoriales que le había prometido en los tiempos difíciles. En política interior, inició la reconstrucción del reino; protegió a los judíos que él mismo había perseguido en la guerra civil; aceleró la transformación de la administración regia; y convocó numerosas Cortes. También incorporó definitivamente al patrimonio real el Señorío de Vizcaya, tras la muerte de su titular, su hermano Tello. En política exterior, fue favorable a Francia frente a Inglaterra.

Enrique II falleció en Santo Domingo de la Calzada, en el año 1379, y fue enterrado en la Capilla de Reyes Nuevos de Toledo.

Fue sucedido en el trono castellano por su hijo Juan.

Enrique contrajo matrimonio en el año 1350 con Juana Manuel de Castilla, Señora de Villena, Escalona y Peñafiel, hija de Juan Manuel de Castilla y Blanca Núñez de Lara, con la cual tuvo los siguientes hijos:

- Juan (1358 - 1390), sucesor de su padre con el nombre de Juan I;
- Leonor (1362 - 1415), casada con Carlos III de Navarra;
- Juana (1367 - 1374).

Además de estos tres hijos, Enrique de Trastámara tuvo otros catorce hijos con diversas damas de la nobleza.