Hijo de Fernando IV el Emplazado y de Constanza de Portugal y nieto de doña María de Molina, que ejerció la regencia durante su minoría de edad. Subió Alfonso al trono de Castilla cuando tenía un año de edad. La mayoría de edad la alcanzó con 14 años, en 1325.

Durante su reinado consiguió llevar los límites cristianos hasta el Estrecho de Gibraltar tras la importante victoria en la batalla del Salado en 1340 y la conquista de Reino de Algeciras en 1344.

Tras un primer matrimonio no consumado, y posteriormente anulado, con Constanza Manuel, hija del Infante don Juan Manuel; contrajo matrimonio en 1328 con su prima hermana María de Portugal (1313 - 1357), hija de Alfonso IV el Bravo, de la que tuvo dos hijos:

- Fernando (1332), muerto antes de cumplir un año y;
- Pedro el Cruel (1334 - 1369), futuro rey de Castilla con el nombre de Pedro I.

A partir del año 1329 tuvo diez hijos con Leonor Núñez de Guzmán (1310 - 1351) (tataranieta de Alfonso IX de León):

- Pedro Alfonso (1330 - 1338), Señor de Aguilar;
- Juana Alfonso (1330 - ¿?), Señora de Trastámara;
- Sancho Alfonso (1331 - 1343), Señor de Ledesma;
- Enrique Alfonso el de Las Mercedes (1333 - 1379), señor de Trastámara, fundador de la Casa de Trastámara y futuro rey de Castilla y de León con el nombre de Enrique II;
- Fadrique Alfonso (1333 - 1358), gemelo del anterior, Maestre de la Orden de Santiago y Señor de Haro; de quien descienden los Almirantes de Castilla-Duques de Medina de Rioseco (Familia Enríquez);
- Fernando Alfonso (¿? - ¿?), Señor de Ledesma;
- Tello Alfonso (1337 - 1370), primer Señor de Aguilar de Campoo y Lara, Conde de Vizcaya y de quien descienden los Marqueses de Aguilar de Campoo;
- Juan Alfonso (1341 - 1359), Señor de Badajoz y de Jerez de la Frontera;
- Sancho Alfonso (1345 - 1352), Conde de Alburquerque;
- Pedro Alfonso (1345 - 1359), gemelo del anterior.

Se le apodó el Justiciero por la energía que tuvo que ejercer para mantener controlada a la nobleza ya desde que se hizo cargo del poder, no importándole en muchos casos para conseguir ese sometimiento recurrir al ajusticiamiento de los nobles o incluso a los asesinatos y emboscadas, como ocurrió con don Juan el Tuerto, en la Ciudad de Toro.

Falleció en el sitio de Gibraltar víctima de la peste, siendo así el único monarca de toda la Europa afectada en morir víctima de la enfermedad. Su cadáver fue llevado a Jerez de la Frontera donde se embalsamó y enterraron sus intestinos en la real capilla del alcázar. Su cuerpo fue posteriormente llevado a Sevilla donde permaneció hasta que en 1729 fue trasladado a la Iglesia de San Hipólito de Córdoba, fundada por él mismo en 1343 en conmemoración de la Batalla de El Salado.

A Alfonso XI se le atribuye una cantiga de amor dirigida a Leonor Núñez de Guzmán.