Entre su herencia de infante y el patrimonio que le aportó su esposa, Leonor de Alburquerque, con quien contrajo matrimonio en 1393, reunió unos dominios muy extensos en los que se basó su fuerza política y, posteriormente, la de sus hijos, los Infantes de Aragón. De dicho matrimonio tuvo 7 hijos:

- Alfonso el Magnánimo (1396 - 1458), su sucesor, con el nombre de Alfonso V, y rey de Nápoles, con el nombre de Alfonso I;
- María (1396 - 1445), que casó con su primo Juan II de Castilla;
- Juan el Grande (1397 - 1479), rey de Aragón y de Navarra con el nombre de Juan II;
- Enrique (1400 - 1445), Duque de Alburquerque, Conde de Villena, Gran Maestre de la Orden de Santiago;
- Leonor (1402 - 1445), que casó con Eduardo I de Portugal;
- Pedro (1406 - ¿?), Conde de Alburquerque;
- Sancho (¿? - ¿?).

Al morir su hermano el rey Enrique III el Doliente, en 1406, asumió la regencia de su sobrino, Juan II, junto con la madre de éste, Catalina de Lancaster, y se reservó el gobierno de la mitad meridional de Castilla. Retomó la guerra contra el Reino de Granada y, en 1410 se apoderó de la plaza de Antequera, motivo al cual debe su sobrenombre.

Al morir su tío Martín I el Humano, Fernando presentó su candidatura a la sucesión para la que tuvo que enfrentarse con Jaime de Urgel. El bando de los Urrea en Aragón y el de los Centelles en Valencia adoptaron la causa de Fernando. El Papa Benedicto XIII le dio el apoyo que resultó ser definitivo para el triunfo.

La sentencia del compromiso de Caspe le proclamó rey en 1412 y Benedicto XIII le dio la investidura de rey de Sicilia. Tras sofocar una revuelta de Jaime de Urgel en 1413, Fernando tuvo sin embargo que ceder a las cortes de Barcelona de 1412 - 1413, a la presión de los consellers, a las órdenes de Joan Fivaller, "Decididos a darle antes su vida que la libertad" e imponer el pactismo, doctrina que limitaba la autoridad real en favor de las cortes y de la Generalidad de Cataluña. A pesar de todo y al enojo del rey, nombró albacea a Fivaller en su testamento.

Se enfrentó a la oligarquía barcelonesa, representada por el "conseller" Joan Fivaller, en 1416. Pacificó Cerdeña, normalizó la situación interna de Sicilia, pactó una tregua con Génova y firmó tratados de amistad con Egipto y con el reino de Fez (1414). En la cuestión del cisma de Occidente, fue fiel a Benedicto XIII, (el antipapa Luna), su protector pero, al decidir el Concilio de Constanza el destrono del Papa, Fernando le abandonó y retiró la obediencia de sus reinos (1416).