Hijo de Fernando III el Santo y de Beatriz de Suabia. Firme defensor de una concepción laica del poder real, su apoyo al partido gibelino italiano, opuesto al Papado, le perjudicó en su candidatura al Sacro Imperio Romano-Germánico, a la que tenía derecho por ser descendiente por parte de su madre de la casa reinante Staufen. Pese a lograr su designación en una votación entre los electores imperiales (gracias a generosas contribuciones monetarias y a la habilidad de sus delegados), sucesivos Papas (Alejandro IV, Urbano IV, Clemente IV, Gregorio X), pospusieron o denegaron su designación por su cercanía al partido gibelino, su vinculación familiar a los Staufen e incluso por su inclinación hacia la astronomía y otros saberes hacia los que la Iglesia y otros sectores sociales desconfiaban. Durante más de veinte años defendió con gran esfuerzo intelectual y material su candidatura, hasta que en 1269, tras una entrevista con Gregorio X, se produjo su renuncia tácita a la misma, forzado por la invasión de los benimerines, la crisis económica en el reino y varias muertes en el seno de su familia.

Alfonso X incorporó a la Corona de Castilla los pequeños territorios tributarios de Niebla y Cádiz, así como, siendo infante, todo el Reino de Murcia.

En 1255, Alfonso X fundó Ciudad Real, con el fin de contrarrestar el poder que la Orden de Calatrava ejercía en la comarca, con Almagro a la cabeza.

En 1264 se produjo el levantamiento de la población mudéjar, cada vez más depauperada, que encontró el apoyo del rey de Granada. Tras sofocar la rebelión, pudo acabar con la independencia del enclave granadino, pero su crónica necesidad de dinero hizo que aceptara la tregua ofrecida por el sultán con la promesa de entregar 250.000 maravedíes anuales en concepto de tributo.

Tuvo que hacer frente a diversas rebeliones internas. Buena parte de ellas provinieron de la nobleza, pues trató de reforzar el poder real con sus obras legislativas (el Fuero Real, Las Partidas). Pero el gran problema de los años finales de su reinado fue el de la sucesión. El monarca, casado desde 1246 con Violante de Aragón, hija de Jaime I el Conquistador, tuvo diez hijos legítimos, pero el primogénito y heredero al trono, don Fernando de la Cerda, murió en 1275. De acuerdo con el Derecho consuetudinario castellano, en caso de muerte del primogénito en la sucesión a la Corona, los derechos debían recaer en el segundogénito. Pero en Las Partidas se introdujo el derecho de representación por influjo del Derecho Romano: en caso de muerte del primogénito le sucedían sus hijos por representación. A esta discrepancia legislativa se unió el problema de la invasión benimerina. El valeroso comportamiento ante los benimerines de don Sancho, su segundogénito, apodado "el Bravo", garantizaba un rey capaz de bregar con una grave situación político-militar.

Su apoyo inicial a don Sancho se transformó en apoyo a los infantes de la Cerda por influencia de su esposa, del rey de Francia (la viuda del primogénito fallecido pertenecía a la familia real francesa) y del fuerte carácter de don Sancho, que se rebeló contra su padre cuando éste pretendió crear un reino en Jaén para Alfonso de la Cerda, el primogénito del fallecido don Fernando.

A pesar de haber decretado el desheredamiento de don Sancho el 8 de noviembre de 1282, éste fue entronizado tras la muerte de su padre.

Los años finales del rey fueron muy dolorosos. A la muerte de su primogénito se unió la de su hija Leonor, la de su hermano Felipe y la de su sobrino Alfonso Manuel, hijo de su hermano predilecto, el infante don Manuel. Sufrió varias enfermedades, como la hidropesía (que también padeció su padre, Fernando III) o la que le llevó a la tumba, una larga y penosa afección que de acuerdo con los síntomas que presentaba pudiera ser o bien un cáncer maxilofacial que se le extendió a uno de los ojos, o una sinusitis que derivó en úlceras en el rostro e infección ocular. Sin embargo, el máximo esfuerzo creador del rey se produjo en esta época, como si su obra legislativa, poética, astronómica e histórica fuera una compensación a tantas amarguras y decepciones.

Falleció en Sevilla, acompañado de su hija Beatriz, fruto de su relación extramatrimonial con doña María Guillén de Guzmán, y de unos pocos allegados. Quiso ser enterrado en la catedral de esa ciudad, junto a los restos de su padre, Fernando III, y a los de su madre, Beatriz de Suabia, que había hecho trasladar desde el Monasterio de las Huelgas. No obstante, su corazón y sus entrañas descansan en la catedral de Murcia. Este evento es plasmado en el blasón de la capital del sureste.

Hijos de su matrimonio con Violante de Aragón con quien tuvieron 14 hijos:

- Fernando (¿? - ¿?), muerto muy joven y enterrado en el monasterio de Las Huelgas en Burgos;
- Berenguela (1253 - 1284), prometida a Luis de Francia, hijo y heredero de Luis IX, pero no se llegaron a casar por la muerte prematura de éste en 1260. Fue enterrada en el monasterio de Las Huelgas;
- Beatriz (1254-1280). Se casó con el marqués Guillermo VII de Montferrato en 1271, en Murcia;
- Fernando de la Cerda (1255 -1275). Heredero al trono castellano, se casó en 1268 con Blanca de Francia, hija de Luís IX, con quién tuvo dos hijos. Su muerte prematura permitió que su hermano Sancho se convertirse en rey;
- Leonor (1257 - 1275);
- Sancho el Bravo (1258-1295), rey de Castilla con el nombre de Sancho IV;
- Constanza (1258 - 1280), monja en el Monasterio de Santa María la Real de Las Huelgas;
- Pedro (1260 - 1283);
- Juan (1262 - 1319), casado con María Díaz I de Haro, Señora de Vizcaya, fue padre del infante Juan el Tuerto;
- Isabel, muerta muy joven;
- Violante (1265 - 1296), casada con Diego López IV de Haro;
- Jaime (1266 - 1284).

De la unión extramatrimonial con María Guillén de Guzmán tuvo 3 hijos:

- Beatriz (¿? - ¿?), casada con Alfonso III de Portugal y madre de Dionisio I de Portugal;
- Martín (¿? - ¿?), abad en Valladolid;
- Urraca (¿? - ¿?).