Hijo primogénito de los infantes de Castilla Fernando de Antequera y Leonor Urraca, Condesa de Alburquerque, se convirtió en heredero al trono de la Corona de Aragón cuando su padre fue proclamado rey, el 24 de junio de 1412, en el compromiso de Caspe.

Trasladó su corte a la ciudad de Nápoles, donde desarrolló un importante mecenazgo cultural y literario que se convirtió en uno de los focos de entrada del humanismo renacentista en el ámbito de la Corona de Aragón. Esta actividad se convirtió en una de sus ocupaciones prioritarias, puesto que, en sus propias palabras, "Los libros son, entre mis consejeros, los que más me agradan, porque ni el temor ni la esperanza les impiden decirme lo que debo hacer". Producto de este patrocinio cultural fue un círculo de poetas de cancionero cuya obra recoge el Cancionero de Stúñiga.

Su reinado se acaba con dos guerras: una contra su cuñado, Juan II de Castilla, entre los años 1445 y 1454, y otra con Génova que se inició en 1454 y continuó hasta su muerte, ocurrida el 27 de junio de 1458 en el castillo del Ovo (Nápoles). En 1671 Pedro Antonio de Aragón, virrey de Nápoles obtuvo el permiso para trasladar desde allí los restos de Alfonso el Magnánimo y depositarlos en los Sepulcros Reales del monasterio de Poblet. Se construyó una tumba con gran pedestal junto a los sepulcros reales, en el crucero, en el lado del Evangelio. Sólo queda en la actualidad (año 2007) la base o pedestal restaurado.

En 1408 Alfonso se comprometió con María de Castilla (1401-1458), hija de Enrique III el Doliente, y prima suya. El matrimonio se celebró en la catedral de Valencia el 12 de junio de 1415. No tuvieron descendencia.

De su relación con Giraldona de Carlino, tuvo tres hijos naturales:

- Fernando (1423 - 1494), su sucesor en el reino de Nápoles con el nombre de Fernando I;
- María (? -1449);
- Leonor (¿? - ¿?).

En la corona de Aragón, Sicilia y Cerdeña, le sucedió su hermano Juan. El reino de Nápoles quedó en manos de su hijo bastardo Fernando.