A la edad de 15 años, en una ceremonia oficiada por el cardenal Juan de Cervantes, casa con la infanta Blanca de Navarra, hija de Blanca I de Navarra y de Juan II de Aragón, de la cual no tuvo descendencia. En 1453 y después de comprobar que Enrique IV no había tenido ninguna relación con su esposa, el Papa Nicolás V anuló el matrimonio. Se alegó "impotencia perpetua" de Enrique, aunque relativa a sus relaciones con doña Blanca. Blanca y Enrique eran primos, al igual que también era primo de doña Juana de Portugal, con la que deseaba casarse. Seguramente por ello, el razonamiento usado para pedir la nulidad fue que algún tipo de encantamiento le impedía consumar el matrimonio, no teniendo tal problema con otras mujeres.

En 1455 casó en segundas nupcias con Juana de Portugal. De la unión nació una hija:

- Juana (1462 - 1530), princesa de Asturias y casada con su tío materno Alfonso V de Portugal.

Pero las dudas sobre su legitimidad y el ascenso político del noble don Beltrán de la Cueva, hicieron pensar que Juana no era hija del rey, sino de Beltrán; de ahí el nombre de Juana la Beltraneja. Sus enemigos lo acusaron de impotencia, por no consumar, supuestamente, sus matrimonios.

Enrique IV en su reinado quiso restablecer la paz entre la monarquía y los nobles, relación que tan revuelta había dejado su padre. Perdonó a los nobles, les pidió su regreso, les entregó las tierras y todos los bienes que habían sido confiscados pero, lejos de agradecer el gesto, los levantamientos de éstos fueron constantes, según ellos, debido al poder y al desastre económico al que les conducía el rey.

Asediado por las revueltas y las exigencias de los nobles, Enrique IV tuvo que firmar un tratado por el que nombraba a su hermano Alfonso legítimo heredero. Tras la muerte de éste, Enrique firma con su hermanastra Isabel el Tratado de los Toros de Guisando, según el cual la nombra heredera, dejando a su hija Juana fuera de la sucesión, a cambio de algunas cuestiones, entre las cuales está que Isabel no se casaría sin la aprobación del rey.

En 1469, el rey, ante el matrimonio secreto entre su hermana Isabel y Fernando de Aragón, celebrado en Valladolid, consideró violado el tratado y proclamó a su hija Juana como heredera al trono, jurando públicamente que era hija legítima.

A su muerte, acaecida en 1474, comenzó una guerra civil entre los partidarios de Isabel y los de Juana la Beltraneja. En 1479 terminó la guerra quedando Isabel I como reina de Castilla.

Enrique IV yace enterrado en el panteón real del Monasterio de Guadalupe, en Cáceres.